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Bioaktive Peptidkonformationen können durch Makrocyclisierung stabilisiert werden, was zu einer Erhöhung der biologischen Aktivität führen kann. Solche makrocyclischen Peptide wurden bereits für die Modulation einer Reihe von biologischen Funktionen, im Besonderen als Inhibitoren von Protein‐Protein‐Interaktionen (PPIs) verwendet. Allerdings handelt es sich bei den meisten Peptid‐abgeleiteten PPI‐Inhibitoren um stabilisierte α‐Helices, wodurch eine Vielzahl von Sekundärstrukturen nicht berücksichtigt wird. Hier präsentieren wir einen rationalen Ansatz zur Stabilisierung von Peptiden mit irregulärer Struktur durch die Einführung einer hydrophoben Kohlenwasserstoffbrücke. Diese Brücke ersetzt dabei Aminosäureseitenketten, welche für die Bindung an das Zielprotein essentiell sind. Die Wechselwirkung wurde im molekularen Detail durch Röntgenstrukturanalyse und isotherme Titrationskalorimetrie untersucht. Als Ergebnis entstanden intramolekular verbrückte Peptide, die die Interaktion zwischen dem humanen Adapterprotein 14‐3‐3 und dem Virulenzfaktor Exoenzym S inhibieren. Da irreguläre Peptidstrukturen vielfach in PPIs vorkommen, bietet unser Ansatz Zugang zu neuen Peptid‐basierten Inhibitoren.
Peptide mit irregulärer Sekundärstruktur wurden durch eine Kohlenwasserstoffbrücke stabilisiert. Dabei wurden Aminosäuren ausgetauscht, die entscheidend an der Bindung des Zielproteins beteiligt sind. Die Kohlenwasserstoffbrücken wurden in einem rationalen und iterativen Prozess basierend auf der Röntgenstrukturanalyse entworfen. Die resultierenden cyclischen Peptide inhibieren die Protein‐Protein‐Wechselwirkung zwischen dem Virulenzfaktor Exoenzym S und dem humanen Protein 14‐3‐3.