Details

Autor(en) / Beteiligte

• Kang, Sean
• Verma, Subodh
• Hassanabad, Ali Fatehi
• Teng, Guoqi
• Belke, Darrell D.
• Dundas, Jameson A.
• Guzzardi, David G.
• Svystonyuk, Daniyil A.
• Pattar, Simranjit S.
• Park, Daniel S.J.
• Turnbull, Jeannine D.
• Duff, Henry J.
• Tibbles, Lee Anne
• Cunnington, Ryan H.
• Dyck, Jason R.B.
• Fedak, Paul W.M.

Titel

Direct Effects of Empagliflozin on Extracellular Matrix Remodelling in Human Cardiac Myofibroblasts: Novel Translational Clues to Explain EMPA-REG OUTCOME Results

Ist Teil von

• Canadian journal of cardiology, 2020-04, Vol.36 (4), p.543-553

Ort / Verlag

England: Elsevier Inc

Erscheinungsjahr

2020

Quelle

ScienceDirect

Beschreibungen/Notizen

• Empagliflozin, an SGLT2 inhibitor, has shown remarkable reductions in cardiovascular mortality and heart failure admissions (EMPA-REG OUTCOME). However, the mechanism underlying the heart failure protective effects of empagliflozin remains largely unknown. Cardiac fibroblasts play an integral role in the progression of structural cardiac remodelling and heart failure, in part, by regulating extracellular matrix (ECM) homeostasis. The objective of this study was to determine if empagliflozin has a direct effect on human cardiac myofibroblast-mediated ECM remodelling. Cardiac fibroblasts were isolated via explant culture from human atrial tissue obtained at open heart surgery. Collagen gel contraction assay was used to assess myofibroblast activity. Cell morphology and cell-mediated ECM remodelling was examined with the use of confocal microscopy. Gene expression of profibrotic markers was assessed with the use of reverse-transcription quantitative polymerase chain reaction. Empagliflozin significantly attenuated transforming growth factor β1–induced fibroblast activation via collagen gel contraction after 72-hour exposure, with escalating concentrations (0.5 μmol/L, 1 μmol/L, and 5 μmol/L) resulting in greater attenuation. Morphologic assessment showed that myofibroblasts exposed to empagliflozin were smaller in size with shorter and fewer number of extensions, indicative of a more quiescent phenotype. Moreover, empagliflozin significantly attenuated cell-mediated ECM remodelling as measured by collagen fibre alignment index. Gene expression profiling revealed significant suppression of critical profibrotic markers by empagliflozin, including COL1A1, ACTA2, CTGF, FN1, and MMP-2. We provide novel data showing a direct effect of empagliflozin on human cardiac myofibroblast phenotype and function by attenuation of myofibroblast activity and cell-mediated collagen remodelling. These data provide critical insights into the profound effects of empagliflozin as noted in the EMPA-REG OUTCOME study. L’empagliflozine, un inhibiteur du SGLT-2, a démontré des réductions notables de la mortalité d’origine cardiovasculaire et des admissions liées à l’insuffisance cardiaque (EMPA-REG OUTCOME). Toutefois, le mécanisme sous-jacent aux effets protecteurs de l’empagliflozine contre l’insuffisance cardiaque demeure encore bien peu connu. Les fibroblastes cardiaques jouent un rôle essentiel dans la progression du remodelage structurel cardiaque et de l’insuffisance cardiaque, en partie, en régulant l’homéostasie de la matrice extracellulaire (MEC). L’objectif de la présente étude était de déterminer si l’empagliflozine a un effet direct sur le remodelage de la MEC à médiation par myofibroblastes cardiaques humains. Nous avons isolé les fibroblastes cardiaques par culture d’explantation de tissus auriculaires humains obtenus lors d’une intervention chirurgicale à cœur ouvert. Nous avons utilisé l’analyse de contraction du gel de collagène pour évaluer l’activité des myofibroblastes. La microscopie confocale nous a permis d’examiner la morphologie cellulaire et le remodelage de la MEC à médiation cellulaire. Nous avons évalué l’expression des marqueurs profibrotiques au moyen de la transcription inverse de la réaction en chaîne par polymérase. L’empagliflozine a permis d’atténuer considérablement l’activation des fibroblastes induite par le facteur de croissance transformant β1 par contraction du gel collagène après une exposition de 72 heures à des concentrations croissantes (0,5 μmol/l, 1 μmol/l et 5 μmol/l) qui entraînaient une plus grande atténuation. L’évaluation morphologique a montré que les myofibroblastes exposés à l’empagliflozine étaient de plus petite taille, et avaient des extensions plus courtes et moins nombreuses révélatrices d’un phénotype plus quiescent. De plus, l’empagliflozine a considérablement atténué le remodelage de la MEC à médiation cellulaire selon l’indice d’alignement des fibres de collagène. Le profil de l’expression des gènes a révélé que l’empagliflozine permettait de supprimer de façon significative des marqueurs profibrotiques très importants, dont COL1A1, ACTA2, CTGF, FN1 et MMP-2. Nous proposons de nouvelles données qui montrent l’effet direct de l’empagliflozine sur le phénotype et le fonctionnement des myofibroblastes cardiaques humains par atténuation de l’activité des myofibroblastes et le remodelage du collagène à médiation cellulaire. Ces données fournissent des renseignements très importants sur les effets substantiels de l’empagliflozine selon l’étude EMPA-REG OUTCOME.