Details

Autor(en) / Beteiligte

• Eberle, Anna-Lisa

Titel

Die Effekte des Nsm-Inhibitors GW4869 Auf Affektivität und Trinkverhalten – Im Verhaltensmodell an der Maus

Ort / Verlag

ProQuest Dissertations & Theses

Erscheinungsjahr

2021

Link zum Volltext

• ProQuest

Quelle

ProQuest Dissertations & Theses A&I

Beschreibungen/Notizen

• Hintergrund und Ziele.Der schädliche und unangemessene Konsum von Alkohol ist ein weltweites Problem und gewinnt in der heutigen Zeit und in den westlichen Industrieländern zunehmend an Bedeutung. Er kann neben einer Alkoholkonsumstörung und Alkoholsucht zu vielen somatischen Erkrankungen, wie zum Beispiel Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems oder Tumorerkrankungen führen. Schließlich können auch psychiatrische Erkrankungen wie die Depression und Angststörungen auftreten oder sich als Folge dieser entwickeln. Ein Erklärungsansatz für diese Komorbiditäten liegt in der Regulation des Sphingolipidhaushalts durch das Enzym Neutrale Sphingomyelinase 2 (NSM).In der vorliegenden Arbeit wurde im pharmakologischen Modell der NSM-Inhibition durch GW4869 das Alkoholtrinkverhalten von Mäusen sowie deren Emotionalität untersucht und im Hinblick auf die Regulation der Sphingolipidhomöostase durch die NSM analysiert. Die Hypothese lautete in diesem Zusammenhang, dass der NSM-Inhibitor GW4869 das Trinkverhalten und das emotionale Verhalten in entsprechenden Tests verändert und diese Effekte geschlechtsabhängig sind.Methoden.Für die Experimente wurden 31 naive C57Bl6-Mäuse verwendet, jeweils 16 Männchen und 15 Weibchen. Grundvoraussetzungen für die Durchführung der Experimente war es, der Hälfte der Tiere (sowohl Männchen als auch Weibchen) den NSM-Inhibitor GW4869 kontinuierlich mit einer Dosis von 2 mg/kg/Tag mittels osmotischer Minipumpen zu verabreichen, um so die Effekte der pharmakologischen Herunterregulierung der NSM-Aktivität auf Trinkverhalten und Emotionalität zu untersuchen. Der Kontrollgruppe wurde Saline (0,9 % NaCl) verabreicht (n = 8 bzw. 7 Mäuse/Versuchsgruppe).Für die Alkoholtrinkstudie wurde ein Zwei-Flaschen-Wasser-Alkohol-Wahlparadigma benutzt und für die Verhaltensexperimente dienten der Open Field Test (OFT), das Elevated Plus Maze (EPM) und das Novelty Suppressed Feeding(NSF).Ergebnisse.In der hier durchgeführten Alkoholtrinkstudie konnte herausgefunden werden, dass die pharmakologische Hemmung der NSM durch GW4869 bei Mäusen zu einem veränderten Trinkverhalten führt und dieser Effekt geschlechtsabhängig ist. Es zeigten sowohl GW4869-Weibchen als auch GW4869-Männchen einen höheren Alkoholkonsum gegenüber der mit Saline behandelten Kontrollgruppe. Insbesondere bei den GW4869-Weibchen gab es mit dem starken Anstieg des Alkoholkonsums und dem gleichzeitig starken Abfall im Wasserkonsums eine klare Verschiebung der Präferenz hin zum Alkohol bei hohen Alkoholkonzentrationen (12 und 16 Vol.-%). Bei den GW4869-Männchen lag die Alkoholpräferenz gegenüber Wasser bei den mittleren Alkoholkonzentrationen am höchsten.In der hier durchgeführten experimentellen Verhaltensstudie konnte außerdem beobachtet werden, dass die pharmakologische Hemmung der NSM durch GW4869 zu einem sichtbaren Effekt auf das Angst- und Depressionsverhalten führt und auch dieser geschlechtsabhängig ist. Der depressive Verhaltenseffekt war ausschließlich bedingt durch die Männchen mit einer signifikant höheren Latenzzeit bis zum ersten Fressen im NSF im Vergleich zur Kontrollgruppe. Hinsichtlich Angstverhalten zeigte sich insgesamt die Tendenz zum anxiogenen Effekt bei den GW4869-Weibchen im OFT.Schlussfolgerung.Insgesamt konnte mit den Ergebnissen meiner Arbeit bestätigt werden, dass die NSM bei neuronalen und psychiatrischen Pathologien eine bedeutende Funktion einnimmt. Die NSM scheint nach Zusammenschau der oben genannten Ergebnisse Einfluss auf die Regulation des Trink- und des Affekt-verhaltens zu nehmen. Eine Blockade der NSM durch GW4869 und damit eine Verringerung der NSM-Aktivität erhöht demnach das Konsumrisiko und die Konsummenge von Alkohol, insbesondere bei Frauen. Das wiederum bedeutet, dass der NSM-Inhibitor GW4869 ein essenzieller Modulator des Alkoholkonsums ist. Dieser Effekt ist stark weiblich dominiert und damit geschlechtsabhängig. Die NSM-Hemmung scheint geringere und dennoch sichtbare Einflüsse auf das Affekt-verhalten, in Form von depressiven Effekten bei Männern und anxiogenen Effekten bei Weibchen, zu haben. Insgesamt leistet diese Arbeit einen Beitrag zum besseren Verständnis der Regulationsmechanismen durch die NSM, mit dem Ziel psychiatrische Erkrankungen wie die Alkoholsucht, Depression und Angststörungen in Zukunft durch neue Behandlungsstrategien noch besser therapieren zu können.