Details

Autor(en) / Beteiligte

• Kolarević, Ana N

Titel

Inhibicija dezoksiribonukleaze I derivatima tiazolidina, benzimidazola, 4H-hromena I 5,6,7,8-tetrahidrobenzo[4,5]tieno [2,3-d]pirimidina u in vitro uslovima

Ort / Verlag

ProQuest Dissertations & Theses

Erscheinungsjahr

2019

Quelle

ProQuest Dissertations & Theses A&I

Beschreibungen/Notizen

• У овој докторској дисертацији испитана је инхибиција дезоксирибонуклеазе I дериватима тиазолидина, бензимидазола, 4H-хромена и 5,6,7,8-тетрахидробензо[4,5]тиено[2,3- d]пиримидина у in vitro условима. Као резултат, 23 једињења, од укупно 91 испитаних, инхибирало је ДНазу I са IC50 вредностима мањим од 200 µM, и то десет деривата тиазолидина, четири деривата бензимидазола, један дериват 4H-хромена и осам деривата 5,6,7,8-тетрахидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидина. Oва једињења су се уједно показала ефикаснијим инхибиторима ДНазе I од кристал виолета (IC50 > 300 µM) који је коришћен као позитивна контрола. На основу Лајнвивер-Беркових дијаграма утврђено је да неки од најефикаснијих инхибитора ДНазе I показују неконкурентан тип инхибиције. Међумолекулске интеракције испитиваних једињења са ДНазом I предвиђене су методом молекулског docking-а.У циљу стварања комплетније слике о могућој терaпијској примени испитиваних тиазолидина, бензимидазола, 4H-хромена и 5,6,7,8-тетрахидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидина који су инхибирали ДНазу I са IC50 вредностима испод 200 µM, предвиђене су и њихове физичко-хемијске, биофармацеутске, фармакокинетичке и токсиколошке карактеристике применом in silico метода. Већина инхибитора ДНазе I испуњава правила „Липинског” и „Вебера” што указује на то да би ова једињења могла испољити задовољавајући степен оралне биорасположивости у in vitro/in vivoусловима. За сва једињења се предвиђа могућност интестиналне апсорпције, а за скоро сва и могућност проласка кроз крвно-мождану баријеру. Највећи број испитиваних деривата се прелиминарно може сврстати у биофармацеутску класу I и/или II. Испитивани инхибитори ДНазе I су углавном предвиђени као незнатно токсична и неканцерогена једињења, без ризика од појаве мутагених, туморогених и/или иритационих ефеката.Генерални закључак ове докторске дисертације је да најефикаснији инхибитори ДНазе I из група испитиваних тиазолидина, бензимидазола, 4H-хромена и 5,6,7,8- тетрахидробензо[4,5]тиено[2,3-d]пиримидина представљају добру основу за дизајн нових и ефикаснијих инхибитора ДНазе I који могу имати потенцијалну терапијску примену, имајући у виду значај ДНазе I у патофизиологији бројних болести и поремећаја. С обзиром на чињеницу да не постоји инхибитор ДНазе I дефинисан као „златни стандард”, ове структуре могу представљати и нове стандарде у будућим испитивањима.