Details

Autor(en) / Beteiligte

• Gábor, Varró

Titel

A transz-dihidronarciklazin és származékainak sztereoszelektív szintézise

Ort / Verlag

ProQuest Dissertations Publishing

Erscheinungsjahr

2019

Link zum Volltext

• ProQuest

Quelle

ProQuest Dissertations & Theses A&I

Beschreibungen/Notizen

• Az Amaryllidaceaenövénycsalád alkaloidjai tumorellenes hatására már több mint kétezer éve nagy figyelmet szenteltek. Kitűnő rákellenes profilja azonban mérsékelt vízoldhatósággal párosul, amelynek javítása a mai napig nagy kihívást jelent. A fenantridonvázas alkaloidok szerkezet–hatás összefüggését az elmúlt század óta szerte a világon több kutatócsoport vizsgálta, amelyek ezen alkaloidok szerkezetileg legnagyobb kihívást kiváltó, a molekula C-gyűrűjének – amely 5, esetenként 6 aszimmetriacentrumot tartalmaz – módosítására törekedtek, ám sajnos az esetek legnagyobb részében a módosítások eredményeként többnyire csak hatásvesztésről tudtak beszámolni. Csakúgy, mint a B-gyűrűben történő változtatások sem hoztak sikereket. Mindeközben az A-gyűrű szubsztituáltságának vizsgálatára arányaiban nem nagy figyelmet fordítottak.Mivel a kezdeti irodalmi eredmények arról árulkodtak, hogy a biológiai hatás kiváltásában a molekula e szerkezeti elemének is nagy szerepe lehet, a Tanszéken célul tűztük ki a legerősebb hatású transz-dihidronarciklazin (2) A-gyűrűjén módosított analogonok szintézisét. Szintézisünk a jól ismert A→AC→ABC gyűrűrendszer kiépítési stratégiáját követte, amelynek során elsőként sikeres totálszintézist dolgoztam ki a racém 2 előállítására. A kidolgozott sztereoszelektív szintézisút később alapjául szolgált 2 előállításának enantioszelektív módon történő megvalósítására. Az irodalom áttanulmányozása során nyilvánvalóvá vált, hogy a teljes szintézis korai szakaszában alkalmazott Michael-addíciós lépés enantioszelektíven is végrehajtható egy alkalmas organokatalizátor használatával. A tanszéken korábban a transz-dihidrolikoricidin (6) enantioszelektív szintézise során alkalmazott, Jørgensen-féle imidazolidin-típusú katalizátorral (162) az esetemben elért közepes enantioszelektivitási eredmények után a cinkona alkaloidokból előállítható organokatalizátorok jelenlétében végzett Michaeladdíciókat tanulmányoztam mélyrehatóbban. Mivel a Michael-addíció esetünkben két úton, az ω-nitrosztirolokra történő aceton addícióval, valamint a benzilidénacetonokra való nitrometán addícióval egyaránt megvalósítható, e reakciók mintáján teszteltem a kinin, illetve a cinkonin 9-amino(9-dezoxi)származékának katalitikus hatását az enantioszelektivitásra. A legjobb enantiomertisztaságot a nitrometán 9-amino(9-dezoxi)epikinin (199) alkalmazásával értem el, nitrometán mint oldószer nagy feleslegében, segédoldószer, illetve akirális hozzátét alkalmazása nélkül. Emiatt ezt a módszert választottam a 2enantioszelektív szintézisének kidolgozásához.Az aszimmetrikus Michael-addíciót 22 különbözőképpen szubsztituált benzilidénaceton-származék esetében végrehajtva nagyon jó, illetve kiváló enantiomertisztaságot (ee 85–99%) értem el. Alapvegyületünk, a 2enantioszelektív szintézisét 18 lépésben 92%-os enantioszelektivitással sikerült megvalósítanom.Felhasználva a 2 racém, illetve aszimmetrikus szintézisében nyert tapasztalataimat, a 2-nek 10 további, az A-gyűrűn szubsztituált analogonját állítottam elő mind racém, mind enantioszelektív módon. Utóbbi szintézisek, köszönhetően a ciklusos enolok EtOAc/hexán keverékoldószerből történt átkristályosításának enantiomerdúsulással ee>99%-kal valósultak meg. Mindeközben a kininszármazékkal előállított vegyületek abszolút konfigurációját egykristály röntgendiffrakciós módszerrel vizsgálva megállapítottuk, hogy ellentétes konfigurációjú volt a természetes vegyület azonos aszimmetria-centrumában lévő konfigurációjával, így totálszintéziseink során minden esetben 2 ent-analogonjait kaptam meg kitűnő enantioszelektivitással. Ezt bizonyították a céltermékek optikai forgatóképességének negatív értékei is. Az irodalom adatai alapján azonban következtetni lehetett, hogy ezek a származékok hatástalanok lesznek a természetes, 2 esetében tapasztalható kiralitással rendelkező antipódjukkal szemben, ezért a National Cancer Institutemunkatársai által antiproliferatív vizsgálatokra a racém vegyületek kerültek kiválasztásra.A fent említett szintéziseket összefoglalva a 11. táblázatbanösszegeztem az egyes totálszintézisek termelési adatait:Az összesítő táblázat adatai alapján elmondható, hogy a 11 racém és 11 enantioszelektív módon előállított vegyületet 0,1–2,7%-os össztermeléssel sikerült előállítanom vanillinból (133), illetve etilvanillinból (178), amelyekhez sokszor hosszú, esetenként akár 19–20 szintézislépés vezetett. A dolgozatom III. Kísérleti eredmények és értékelésükrészében részletesen megadott termelési adatokat tekintve elmondható, hogy néhány, gyengébb termeléssel lejátszódó szintézislépés optimalizálásával a teljes szintézisek össztermelése a hosszú szintézisút ellenére is a jövőben javítható lehet.Az antiproliferációs mérésre leadott racém minták eredményeiből következtethettünk arra, hogy a fenantridon alkaloidok A-gyűrűjének szerkezetmódosítása miként hat a tumorellenes tulajdonságokra. Ezek arra mutatnak, hogy az A-gyűrűben, a szabad 7-es helyzetű hidroxilcsoportok jelenléte mellett a további két hidroxilcsoport közel planáris elrendeződésű szubsztitúciójára van szükség.