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Funktionelle Relevanz von Ceruloplasmin-Mutationen für das idiopathische Parkinson-Syndrom
Ist Teil von
Aktuelle Neurologie, 2005, Vol.32 (S 1)
Erscheinungsjahr
2005
Quelle
Alma/SFX Local Collection
Beschreibungen/Notizen
Ceruloplasmin gehört zur Familie der Multikupferoxidasen und spielt als Ferroxidase eine entscheidende Rolle im Eisenstoffwechsel. Der beim idiopathischen Parkinson-Syndrom erhöhte Eisengehalt der Substantia nigra sowie die kürzliche Entdeckung von Mutationen im Ceruloplasmingen bei Parkinson-Patienten legen den Verdacht nahe, dass ein gestörter Eisenstoffwechsel dem idiopathischen Parkinson-Syndrom zugrunde liegen könnte. Zudem konnten wir Ceruloplasmin in parkinson-typischen Lewy Bodies nachweisen.
In dieser Studie wurden drei Ceruloplasmin-missense-Mutationen I63T, D544E und R793H hinsichtlich ihrer funktionellen Relevanz für die Pathogenese des idiopathischen Parkinson-Syndroms untersucht.
Zwei der drei missense-Mutationen (I63T, D544E) zeigten dabei sowohl im systemischen Eisenstoffwechsel in vivo, als auch in vitro in Zellkultur funktionelle Auswirkungen. Der einzige Parkinson-Patient, der heterozygot für die Mutation I63T ist, wies im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen im Serum eine 50%ige Reduktion der Ceruloplasmin-Konzentration und eine erheblich verminderte Ferroxidase-Aktivität auf. In Zellkulturstudien konnte zudem nachgewiesen werden, dass die mutierte CeruloplasminI63T-Isoform nur unvollständig glykosyliert wird und daher das Endoplasmatische Reticulum nicht passiert. Patienten mit dem Ceruloplasmin-Polymorphismus D544E zeigten bei Serumanalysen im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen sowohl eine signifikant erniedrigte Ceruloplasmin-Konzentration als auch eine signifikant reduzierte Ferroxidaseaktivität. Darüber hinaus beeinträchtigt der Polymorphismus vermutlich den Einbau katalytischen Kupfers in neusynthetisiertes Ceruloplasmin, da hauptsächlich Apo-Ceruloplasmin in Zellkultur nachgewiesen wurde.
Unsere Studien weisen darauf hin, dass Ceruloplasmin-Mutationen eine Relevanz im systemischen Eisenmetabolismus haben können. Funktionelle Veränderungen im Zellkulturexperiment machen eine Bedeutung für die Entstehung des idiopathischen Parkinson-Syndroms wahrscheinlich.