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Rigid 2′,4′-Difluororibonucleosides: Synthesis, Conformational Analysis, and Incorporation into Nascent RNA by HCV Polymerase
Ist Teil von
Journal of organic chemistry, 2014-06, Vol.79 (12), p.5627-5635
Ort / Verlag
American Chemical Society
Erscheinungsjahr
2014
Quelle
Alma/SFX Local Collection
Beschreibungen/Notizen
We report on the synthesis and conformational properties of 2′-deoxy-2′,4′-difluorouridine (2′,4′-diF-rU) and cytidine (2′,4′-diF-rC) nucleosides. NMR analysis and quantum mechanical calculations show that the strong stereoelectronic effects induced by the two fluorines essentially “lock” the conformation of the sugar in the North region of the pseudorotational cycle. Our studies also demonstrate that NS5B HCV RNA polymerase was able to accommodate 2′,4′-diF-rU 5′-triphosphate (2′,4′-diF-rUTP) and to link the monophosphate to the RNA primer strand. 2′,4′-diF-rUTP inhibited RNA synthesis in dinucleotide-primed reactions, although with relatively high half-maximal inhibitory concentrations (IC50 > 50 μM). 2′,4′-diF-rU/C represents rare examples of “locked” ribonucleoside mimics that lack a bicyclic ring structure.
Sprache
Englisch
Identifikatoren
ISSN: 0022-3263
eISSN: 1520-6904
DOI: 10.1021/jo500794v
Titel-ID: cdi_acs_journals_10_1021_jo500794v
Format
–
Weiterführende Literatur
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